Watson y Crick - Apuntes de Electromedicina Xavier Pardell

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Watson y Crick


Dos hombres... y un sólo destino



Francis Harry Cropton Crick nació en 1916 en Northampton, Inglaterra. Doce años después, Jean Mitchell daba a luz a James Dewey Watson en Chicago (EE.UU.). Dos hombres bien distintos que se encontrarían en 1951 para llevar a cabo uno de los descubrimientos claves de la ciencia del siglo XX: la configuración espacial en doble hélice de la molécula de ADN.

Francis Crick se licenció en ciencias físicas en Londres, donde vio interrumpida su primera investigación por la Segunda Guerra Mundial en 1939. Durante la batalla trabajó en calidad de científico para el Almirantazgo británico, fundamentalmente en la producción de minas navales. En 1947 dejaba la Administración para iniciar sus estudios de biología en Cambridge, fuertemente atraído por esta disciplina tras leer la obra de Schrödinger '¿Qué es la vida?'. Quería, según contaba años después, explicar científicamente el misterio de la vida. En 1949 empezó a formar parte de la Unidad del Consejo de Investigación Medica de Cambridge. Se integraba así en un equipo de investigadores dirigido por Perutz, y que conseguiría ejercer en biología molecular un efecto tan importante como el que, durante los años treinta y en el mismo edificio (el Laboratorio Cavendish), había logrado el equipo de Rutherford en el campo de la física de partículas.

A ese mismo equipo se incorporaba James Watson en 1951. Este norteamericano de 23 años de edad, recién doctorado en Zoología en la Universidad de Indiana, había pasado en pocos años de ser un joven aficionado a la observación de aves a un serio interesado en la genética. Si en Indiana había estado profundamente influencia por los genetistas H.J.Muller y T.M.Sonneborn, así como por el microbiólogo S.E.Luria, su primer año de postgraduado en Copenhague estará marcado por los trabajos junto a un bioquímico, Herman Kalckar, y al microbiólogo Ole Maaloe. Es entonces cuando deja a un lado sus estudios sobre virus bacterianos y empieza a centrar sus investigaciones en la estructura de los ácidos nucleicos y las proteínas.

Watson y Crick descubrieron pronto su interés común por resolver la estructura química de la molécula de ADN. Si bien era generalmente aceptado que la información de la célula residía en los genes, localizados en cromosomas, y que dichos genes estaban formados por proteínas y ADN, muchos científicos creían que la solución para comprender la base química de la genética se encontraba en esas proteínas. Pero para el 'dúo de Cambridge', como los llama Robert Olby, intuían que la clave de la transmisión de la información genética de generación a generación residía en el ADN. En menos de dos años Watson y Crick alcanzaron su meta con éxito En 1953 publicaban la primera descripción de la estructura del ADN, según un modelo de una doble hélice con dos cadenas de ADN. Y en 1962 la pareja de científicos obtenía, junto a Wilkins, el Premio Nobel de Medicina por su trabajo.

Para Watson, los dos años siguientes a su descubrimiento transcurrieron en el Instituto de tecnología de California, donde colaboró con Alexander Rich en los estudios del RNA por difracción de rayos X. En 1956 trabajó de nuevo junto a Crick en Cavendish, visita que aprovecharon para publicar varios artículos sobre los principios generales de construcción de virus. Era su último trabajo juntos. Tras esta visita sus caminos se separaban definitivamente.

A finales de 1956, Watson se incorporaba a la Universidad de Harvard y en 1968 era nombrado director del Laboratorio de Biología Cuantitativa de Cold Spring Harbor, Nueva York. Watson escribió en 1968 la historia del descubrimiento de la estructura del ADN, en una obra titulada The Double Helix (La doble hélice). De 1988 a 1992, ayudó a dirigir el proyecto Genoma Humano en los Institutos Nacionales de la Salud, un proyecto cuyo objetivo es cartografiar la secuencia completa del ADN humano.

Por su parte, Crick siguió estudiando el código genético e investigando los virus. En 1976 se incorporó al Instituto Salk para Estudios Biológicos de California, donde todavía hoy continua trabajando en varias investigaciones sobre el funcionamiento del cerebro y el estudio de la conciencia.

De la cadena de descubrimientos a la doble hélice

Linus Pauling, químico y físico estadounidense, comenzó a trabajar sobre cuestiones relacionadas con la bioquímica en la década de los 30. Basándose en el estudio por rayos X y en el uso de modelos moleculares dedujo el modelo de alfa-hélice de las proteínas. Sus conceptos bioquímicos fueron claves en el modelo elaborado por Watson y Crick a la hora de interpretar la estructura del ADN.

Una serie de trabajos proporcionaron a la pareja de científicos la información base que precisaban. A.R.Tood había establecido la composición de la molécula de ADN, formada por cadenas de desoxirribosa unidas por grupos fosfatos y por bases de cuatro tipos. Chargaff había demostrado que dichas bases guardaban una relación de proporcionalidad. No menos notorios eran los trabajos realizados por Wilkins antes de 1951, año en que inician su trabajo conjunto Watson y Crick, que había empleado la cristalografía de rayos X para obtener 'fotografías' de la molécula de ADN.

A su llegada a Cambridge, Watson comenzó a adiestrarse rápidamente en los principios las técnicas de cristalografía de rayos X, ayudado por Francis Crick. En sus conversaciones, ambos comprendieron pronto que compartían su interés por el ADN. El éxito de Pauling con la cadena polipéptida había sugerido a Francis la posibilidad de que seguir los mismo pasos dieran resultados con el ADN. Al igual que Pauling, podrían trabajar sobre las fotografías tomadas mediante rayos X y sobre modelos moleculares para desentrañar cuál era la estructura del ADN.
Para su trabajo, Watson y Crick se basaron en la suposición de que la cadena azúcar-fosfato era regular, y buscaron una configuración tridimensional helicoidal en la que todos los grupos medulares tuvieran idéntico entorno químico. La estructura en forma de hélice no era sólo una suposición lógica, sino que se sustentaba en una serie de fotografías tomadas por Wilkins. Además, como ya había sugerido el propio Wilkins, la molécula de ADN parecía estar formada por varias cadenas polinucleares enrolladas. Un segundo aspecto complicaba los trabajos: el ADN estaba formado por cuatro tipos diferentes de nucleótidos, si bien tenían en común el hecho de contener azúcar y fosfato.
Tras desarrollar un fallido intento creando un modelo de triple hélice erróneo, en parte por su inexperiencia y por algunas lagunas en sus conocimientos, Watson y Crick permanecieron durante un tiempo excluidos de los estudios de ADN, mientras el equipo de Wilkins se dedicaba de lleno al estudio mediante radiocristalografía, dejando de lado el uso de modelos. También Rosalind Franklin hizo aportaciones de interés.

Los esfuerzos de Watson y Crick continuaron y, finalmente, llevaron al establecimiento de un modelo satisfactorio de la nueva molécula. En 1953 describían una estructura en doble hélice de la molécula de ADN, que coincidía con el patrón de difracción de rayos X de Franklin. La figura helicoidal 'par' presentaba en su exterior las moléculas de azúcar y las cadenas de fosfatos, guardando en su interior las bases emparejadas de forma complementaria (Adenina con Timina, Citosina con Guanina). El nuevo modelo, caracterizado por el sumo rigor del trabajo y del informe, permitió situar la información que hace posible la vida en los genes, así como entender el proceso de replicación que permite la transmisión del material hereditario de unas generaciones a otras. "La estructura del ácido nucleico que proponemos - publicaban los dos investigadores en Nature - puede contribuir a resolver uno de los problemas biológicos fundamentales: la base molecular de la plantilla necesaria para la autorreproducción genética". Ambos sintieron desentrañar con su hallazgo "el secreto de la vida".


Importancia del descubrimiento de Watson y Crick en el desarrollo de la ciencia del siglo XX

Una vez revelada la estructura del DNA por Watson y Crick, comenzó una sucesión imparable de descubrimientos que aún continúa en nuestros días. De hecho, la Genética ha sido desde entonces, la rama de la Biología que ha experimentado un mayor crecimiento. Se describieron en años posteriores los procesos que constituyen el denominado dogma de la Genética Molecular: replicación del DNA, es decir cómo se copia a sí mismo antes de que una célula se divida en dos en el proceso denominado mitosis; transcripción, o copia del DNA a moléculas de RNA; y traducción o síntesis de proteínas, las efectoras de la función codificada en el DNA. Asimismo se descifró el código genético, otorgándose a cada combinación de tres nucleótidos en el RNA la selección de un aminoácido concreto para la síntesis de una proteína.

Conocidos estos procesos se fue profundizando más y más en lo que se ha denominado tecnología del DNA recombinante o ingeniería genética. Se refiere ésta a la reunión artificial de moléculas de DNA o de partes de estas moléculas que no se encuentran juntas en la naturaleza. Este tipo de tecnología se está utilizando actualmente para producir medicinas, leche, e incluso , parte de la comida de los supermercados.

La tecnología del DNA recombinante comenzó con las endonucleasas de restricción, enzimas capaces de cortar el DNA en secuencias específicas, para poder unir después distintas moléculas de DNA entre sí mediante las denominadas DNA ligasas. Comenzaron a desarrollarse los denominados plásmidos, fagos, cósmidos y cromosomas artificiales de levadura, todos ellos denominados genéricamente vectores de clonación. Son éstos moléculas de DNA que permiten contener dentro de sí otras moléculas de DNA de diferentes organismos y tamaños, conocidas como insertos. Una vez unidos el inserto y el vector, la unidad de clonación -así denominada- se transfiere al interior de una célula, dentro de la cual la molécula de DNA recombinante se replica, obteniéndose decenas de copias idénticas conocidas como clones. Al replicarse las células huésped, las células descendientes heredan el material genético recombinante, que puede recuperarse, purificarse y analizarse. Potencialmente el DNA clonado puede transcribirse y traducirse, a fin de estudiar su RNA y/o su proteína, y, por tanto, la función que codifica dentro del organismo.

Dentro de las aplicaciones de la tecnología de DNA recombinante podemos destacar las siguientes:

  • Cartografía de los genes humanos, es decir, definición de la posición de cada gen en su cromosoma respectivo. Con el desarrollo de la tecnología de DNA recombinante podemos asignar el hipotético gen que produce una enfermedad a un locus cromosómico específico. Para ello se han diseñado diferentes técnicas como RFLP e híbridos de células somáticas, entre otras. El denominado Proyecto Genoma Humano pretende cartografiar todos los genes de la especie humana en sus respectivos cromosomas. Fue precisamente Watson uno de los promotores de este proyecto, que se estima finalizará en el año 2003. Es obvio que la información proporcionada por este proyecto repercutirá en la identificación de los genes que intervienen en procesos tales como la diabetes, cáncer, hipertensión arterial, enfermedades mentales, Alzheimer, todas ellas enfermedades en las que hay varios genes implicados y la influencia del ambiente -no sólo del componente genético- es notoria.
  • Diagnóstico prenatal de enfermedades genéticas: la tecnología recombinante junto con los métodos de obtención de muestras (amniocentesis y extracción de vellosidades coriónicas) constituyen una herramienta muy sensible para la detección de enfermedades genéticas. Son ejemplos la talasemia y la anemia falciforme.
  • Diagnóstico de enfermedades genéticas en niños y adultos: corea de Huntington, neurofibromatosis, etc.
  • Susceptibilidad a sufrir un tipo determinado de cáncer familiar. Cuando varios miembros de una familia sufren un tipo de neoplasia (mama, colon...) podemos estudiar, mediante un simple análisis de sangre a otros miembros de la familia a fin de detectar mutaciones en los genes específicos que pueden estar dañados a nivel familiar. Una vez detectada la mutación en personas sanas, podemos sugerir a este grupo de 'nuevos pacientes' un plan de revisión clínica, a fin de detectar a nivel radiológico, por ejemplo, el tumor cuando todavía es de muy pequeño tamaño, pudiendo extirparlo quirúrgicamente antes de que produzcan metástasis masivamente.
  • Terapia génica: durante décadas se han utilizado algunos productos genéticos, como la insulina, para tratamientos terapéuticos. La terapia génica persigue modificar el genoma de las células somáticas para que produzcan cantidades adecuadas del producto génico normal. Para ello se usan vectores que portan los genes de interés al interior de las células u organismos. Tanto algunos tipos de cáncer como muchas enfermedades genéticas están hoy en estudio experimental de terapia génica.
  • Biotecnología: diversas compañías de biotecnología han utilizado las técnicas de DNA recombinante para desarrollar a escala industrial productos como hormonas, factores de coagulación, plantas resistentes a herbicidas, tomates mejorados en su sabor y aspecto, animales transgénicos que engordan más rápido y producen más carne. Actualmente se trabaja en vacunas, que a diferencia de las ya existentes (con virus muertos o atenuados), puedan ingerirse en vez de inyectarse. Serían baratas y se facilitaría su uso en países en vías de desarrollo. Son las denominadas vacunas de subunidad. Consisten en una o más proteínas de virus o de bacterias. La vacuna de la hepatitis B se basa en este modelo.
  • Medicina forense: en los EE.UU. las huellas moleculares del DNA se han utilizado desde 1988 con fines jurídicos. La técnica se basa en el análisis de las bandas producidas en un gel tras cortar el DNA de una muestra encontrada en el lugar del crimen (cabello, semen, tejido cutáneo o sangre) con una enzima de restricción. Se compara el patrón de bandas de esa muestra con el producido por la víctima y los posibles sospechosos. Si hay coincidencia, el asesino ha sido detectado. La probabilidad de que dos individuos escogidos al azar tengan el mismo patrón de bandas para un corte enzimático dado es menor de 1/1011 .
  • Modelos animales de enfermedades genéticas humanas. La creación de ratones knock-out ("fuera de combate", es decir, sin función del gen deseado) se debe también a la tecnología de DNA recombinante. Gracias a estos ratones se puede estudiar cuál es la función de un gen en condiciones normales, ya que en los ratones knock-out ese gen pierde su función y produce un fenotipo distinto en el ratón. La técnica de producción de knock-outs es compleja y resulta de una combinación de la tecnología de DNA recombinante, de cultivos celulares y de manipulaciones de embriones.

Todas estas aplicaciones de la tecnología de DNA recombinante se han impuesto en nuestros días, tanto en el laboratorio de investigación como en la vida diaria. Cierto es que muchos científicos han contribuido considerablemente al desarrollo de las mismas. Pero no hay que olvidar que Watson y Crick merecen una mención muy especial, por ser ellos quienes definieron con precisión la estructura de doble hélice del DNA, permitiendo al mundo científico el estudio directo del DNA y sus moléculas derivadas, así como el desarrollo de la ingeniería genética y el advenimiento de sus aplicaciones, con notables repercusiones en la vida diaria.

 
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